phone
Оборудование:    (044) 497-35-84
Расходные материалы:   (044) 497-35-34
email

пр-т Космонавта Комарова, 38-а

03065 Киев, Украина

  • Lubri
  • SLV101
  • Medcaptain
  • MedcaptainNEW
  • 2018 mir
  • M4Medical
  • 30 04mortara
  • Безымянный-33

И..И. Вишнивецкий, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Аспекты безопасности ингаляционных средств, применяе­мых в лечении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), остаются актуальными во всем мире и в Украине в частности. Активно обсуждается связь между приемом β2-агонистов, антихолинергических препаратов и различными сердечно-сосудистыми осложнениями, а также между ингаляционными глюкокортикоидами (ИГК) и риском пневмоний, туберкулеза, остеопороза, диабета, катаракты, кандидоза и ряда других состояний. Некоторые из перечисленных побочных эффектов достоверно ассоциируются с использованием ингаляционных средств (например, увеличение частоты пнев­моний при применении ИГК), а причинная связь с рядом дру­гих эффектов является противоречивой и дискутабельной. Несмотря на то, что ингаляционные средства являются одними из наиболее безопасных медикаментозных препаратов, при­меняемых во внутренней медицине, опасение побочных эффектов, мнимых или реальных, является одной из ведущих причин недостаточного их применения и субоптимального лечения у больных ХОЗЛ (T. S. Ingebrigtsenetal, 2013). Поэтому весьма актуальным является правильное понимание соотно­шения пользы и возможных рисков при назначении ингаляци­онных средств, а для этого мы неизбежно вынуждены правиль­но и критически оценивать современную доказательную базу. В данном сообщении сделана попытка критического анализа современных данных по двум аспектам безопасности ингаля­ционных средств - «кардиотоксическим» эффектам бронходи- лататоров (БД) и ИГК-ассоциированного риска пневмоний.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты БД

На протяжении многих десятилетий ингаляционным БД приписывались такие серьезные сердечнососудистые эффекты, как увеличение риска нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности и даже кардиоваскулярной летальности. Эти представления весьма прочно укоренились в рутинную практику, несмотря на то, что они базировались преимущественно на результатах обсервационных (наблюдательных) исследований, которым присущ ряд недостатков, уменьшающих степень доверия таким данным. В последние годы благодаря проведению масштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и их мета-анализов накопился достаточный объем сви­детельств, которые поставили под вопрос наше привычное отношения к сердечно-сосудистой безопасности БД.

В частности, установлено, что ипратропий характеризует­ся явно неблагоприятным профилем сердечно-сосудистой безопасности: он существенно увеличивает риск развития нарушений ритма, хронической сердечной недостаточности, инфаркта, инсульта и смертности (S. Singhetal., 2008). Коротко­действующие β2-агонисты достоверно увеличивают риск сину­совой тахикардии и незначительного снижения сывороточного К+ (S. R. Salpeteretal., 2004). В то же время применение совре­менных пролонгированных БД (как β2-агонистов, так и антихо­линергических препаратов) не влияет на риск развития соот­ветствующих осложнений. Напротив, показано даже потенци­альное кардиопротективное их действие - в ряде исследова­ний они снижали сердечно-сосудистую смертность (Y.-H. Dongetal., 2013).

Как интерпретировать очевидное противоречие между результатами обсервационных исследований и РКИ? Уместно напомнить о так называемой «иерархии доказательств», в которой нижние этажи занимают исследования in vitro, наблю­дения и мнения экспертов, средние этажи - данные обсерва­ционных исследований (и их мета-анализы), а на вершине - результаты мета-анализов РКИ. Именно РКИ и их мета-анализы являются золотым стандартом формирования доказательной базы, на которой необходимо обосновывать принятие клини­ческих решений. Поэтому современное понимание сердечно­сосудистой безопасности БД таково: за исключением ипратро- пия, они достаточно безопасны у больных с ХОЗЛ. Наглядным подтверждением этого утверждения является недавний крупный мета-анализ (42 РКИ, > 52000 пациентов) Y.-H. Dongetal. (2013), специально посвященный сравнительной безопасно­сти различных ингаляционных средств при ХОЗЛ. В нем пока­зано, что пролонгированные в2-агонисты (особенно в сочета­нии с ИГК) имеют индекс сердечно-сосудистой безопасности даже лучше, чем у плацебо - по-видимому, за счет кардиопро- тективных эффектов.

Другой интересный и показательный пример - безопасность тиотропия, применяемого в двух различных доставоч- ных устройствах. В обсервационном исследовании K. M. Verhamme et al. (2013) неожиданно было обнаружено, что применение одного и тоже действующего вещества с помо­щью доставочного устройства Респимат сопровождается уве­личением сердечно-сосудистой смертности на 30% по сравне­нию с применением устройства Хэндихалер. Подобные резуль­таты были воспроизведены также и в упомянутом выше мета­анализе Y.-H. Dongetal. (2013). Экспертами даже предлагались возможные патофизиологические объяснения данного эффек­та, а в академической среде, в конечном счете, стал активно подниматься вопрос о запрете применения тиотропия с помо­щью Респимата. Однако вскоре были обнародованы результа­ты мега-исследования TIOSPIR - РКИ, в котором у 17000 паци­ентов напрямую (а не косвенно, как в предыдущих случаях) сравнивались два этих доставочных устройства. Результаты данного исследования однозначно завершили все дискуссии, потому что не было установлено никаких различий в смертно­сти между применением Респимата и Хэндихалера.

Как можно объяснить такие разительные отличия между результатами обсервационных исследований и прямых срав­нительных РКИ? Ответ кроется в широко известных в биоста­тистике понятиях: систематические ошибки (bias) и вмешивающиеся факторы (confounding). Не случайно их называют «вра гом №1» биомедицинских исследований. Влияние вмешиваю­щихся факторов можно проиллюстрировать следующим обра­зом. Известно, что у мужчин чаще, чем у женщин, случается инфаркт миокарда. Однако это может быть связано не только с влиянием собственно пола, а и с тем, что мужчины чаще курят или потребляют больше холестерина. В этом случае курение и потребление холестерина - вмешивающиеся факто­ры. Крайним проявлением влияния вмешивающихся факторов является так называемый эффект Симпсона, при котором наличие одного неучтенного фактора способно диаметрально противоположно изменить результаты анализа. Специалисты по биостатистике доказали, что 3-4 неучтенных вмешиваю­щихся фактора способны на 250-300% исказить результат исследования (Fewell Z. еt al., 2007). Именно поэтому РКИ всег­да имеют преимущество перед обсервационными исследова­ниями - благодаря процессу рандомизации группы сравнения всегда одинаковы, даже если какие-то факторы остались неуч­тенными.

ИГК и риск пневмоний

Первые доказательства об увеличении риска развития пневмоний при приеме ИГК у лиц с ХОЗЛ были получены в исследовании TORCH в 2007 году. За последние годы данное наблюдение многократно подтверждалось и сейчас является неоспоримым фактом. Эти результаты обобщены в опублико­ванном в марте 2014 года Кокрановском систематическом обзоре с мета-анализом 43 РКИ, вобравшем в себя более 30000 пациентов (Kew K.M., Seniukovich A., 2014). В нем было показа­но, что и флютиказон, и будесонид достоверно увеличивают риск развития нефатальных пневмоний у больных ХОЗЛ при длительном приеме (на 78% и 62%, соответственно).

При проведении непрямых сравнений между этими двумя ИГК установлено, что они одинаково влияют на частоту обо­стрений ХОЗЛ и смертность, но флютиказон характеризуется относительно более высоким риском пневмоний. В то же время авторы указывают, что в отсутствие прямых сравнитель­ных исследований такой вывод нужно интерпретировать с большой осторожностью по целому ряду причин:

1)      исследований с флютиказоном было в 2 раза больше, чем с будесонидом;

2)      исследования с будесонидом, как правило, было меньшей длительности;

3)      исследования с будесонидом имели гетерогенные резуль­таты и в ряде случаев уступали по методологическому качеству;

4)      основной взнос в суммарный эффект флютиказона в дан­ном анализе имело исследование TORCH, а сопоставимого по масштабу и длительности исследования с будесонидом не существует. При анализе данных без учета TORCHника­ких достоверных различий между флютиказоном и буде­сонидом получено не было.

В контексте обсуждения вопроса оптимального по эффек­тивности и безопасности ИГК нельзя не упомянуть о недавно обнародованных результатах исследования PATHOS. Напом­ним, это крупное обсервационное ретроспективное исследо­вание, выполненное в Швеции, спонсированное компанией AstraZeneca. Данные собирались на протяжении 1999-2009 гг, в анализ были включены 9893 пациентов с ХОЗЛ, получавших комбинацию ИГС и пролонгированных β2-агонистов (будесо- нид/формотеорол (n=7155) и флютиказон/сальметерол (n=2738)). Средний период наблюдения составил 5,7 лет. Вданном исследовании проводилось непрямое сравнение двух препаратов, и его общие результаты можно представить сле­дующим образом. Будесонид/формотеорол показал преиму­щество перед флютиказоном/сальметеролом примерно на 25 % по показателям эффективности (меньше частота обостре­ний, госпитализаций, потребность в скоропомощных ингаля­торах) и примерно на 75% по показателям безопасности (меньше частота пневмоний, госпитализаций и смертности из-за пневмоний). Такие данные в чем-то соответствуют, а в чем-то противоречат результатам упомянутого выше Кокрановского обзора и требуют отдельного критического анализа.

Как и все обсервационные исследования, PATHOS подвер­жен высокому риску влияния систематических ошибок и вме­шивающихся факторов. Говорить об истинных различиях в эффективности и безопасности можно только в случае, если эти явления практически исключены (как в РКИ). Авторы предпри­няли все возможные усилия для этого, «уравняв» группы срав­нения по 32 различным показателям. Тем не менее, несколько факторов всё же могли существенно исказить истину. Здесь можно упомянуть так называемый «industry bias» и несколько неучтенных потенциальных вмешивающихся факторов. Ниже представлено обоснование этих предостережений.

Не секрет, что производители фармакологических препа­ратов заинтересованы в положительных исходах проводимых ими исследований. Несмотря на множество регуляторных сдерживаний, все же имеет место «систематическая ошибка индустрии» при спонсировании исследований фармацевтиче­скими компаниями. Эксперты Кокрановского сообщества про­вели сравнение результатов исследований, спонсированных производителями и из независимых источников (ассоциации, фонды, государство). Было установлено, что исследования, спонсируемые производителем, по сравнению с независимы­ми, склонны на 32% завышать показатели эффективности и на 87% завышать показатели безопасности (A. Lundhetal, 2013). С учетом того, что в PATHOS соответствующие результаты не «перешагнули» через этот порог, нужно более сдержанно вос­принимать истинные возможные различия.

В исследовании PATHOS у большинства пациентов не была доступна информация об индексе массы тела, спироме­трических данных и, соответственно, качестве диагностики ХОЗЛ, приверженности терапии, технике ингаляции, а также врачебных предпочтениях при выборе терапии. Соответственно, было невозможно уравнять группы сравне­ния по этим параметрам, а если по каким-то причинам разли­чия в них были существенными, то это могло отразится на показателях анализа. В частности, доказано, что масса тела достоверно влияет на риск развития пневмонии у лиц с ХОЗЛ, особенно у мужчин (J. B. Kornumetal, 2010).

Различия в терапевтическом комплайенсе могут играть заметную роль в оценке эффективности различных препара­тов. Например, в субанализе исследования TORCH показано, что у «приверженных» лечению пациентов по сравнению с «не приверженными» примерно в 2,5 раза ниже смертность и на 40% меньше частота обострений (J.Vestboetal, 2009).

Пациенты с ХОЗЛ неодинаково пользуются своими инга­ляторами, при этом, по данным A. S. Melanietal (2011), у лиц, допускающих > 1 критической ошибки в технике ингаляции (35% больных, пользующихся Дискусом и 44%, пользующихся Турбухалером) на 47% выше риск госпитализаций, на 50 % выше частота обострений, на 56% хуже контроль симптомовзаболевания. В обсуждаемом исследовании оценить различия в технике ингаляции не представляется возможным

Но самое большое предостережение вызывает региональная специфика ХОЗЛ в Швеции. В целом, качество диагно­стики и лечения данного заболевания в этой стране весьма низкое: в общей практике 45% пациентов с ХОЗЛ не получают никакого лечения, а 46%, получающих ингаляционную тера­пию, не имеют никакого обструктивного заболевания (P. Weidingeret al., 2014). При спирометрической верификации диагноза, он подтверждается лишь у 12,3% (P. Danielsson et al., 2012)! Кроме того, шведская популяция пациентов с ХОЗЛ имеет нетипичные для всей Европы и мира характеристики: например, одним из наиболее значимых факторов риска раз­вития заболевания является перенесенный туберкулез (P. Danielsson et al., 2012), имеет место не типично высокая часто­та ХОЗЛ у некурильщиков (на 77% чаще, чем глобально в мире), и у женщин (на 71% чаще, чем в мире) (S. Hagstadetal., 2012). Поэтому, с одной стороны, все эти факторы могли повлиять на анализ эффективности и безопасности в исследо­вании PATHOS, а с другой стороны, едва ли его результаты возможно обобщать за пределы Швеции.

Резюмируя данное сообщение, представляется уместным привести цитату из статьи R. K. Albert (2013), название которой говорит само за себя: "Lies, damned lies ..." and observational studies in comparative effectiveness research" («Ложь, проклятая ложь»... и обсервационные исследования при сравнении эффективности»). Известный эксперт утверждает: «Несмотряна то, что обсервационные исследования полезны для получе­ния знаний о патогенезе заболеваний и генерирования гипо­тез, применительно к сравнительным исследованиям эффек­тивности, они представляют собой «доказательства низкого уровня», потому что дальнейшие исследования с очень боль­шой вероятностью изменят наше доверие к их результатам и, собственно, изменят сами результаты. Аргументы в пользу преимущества обсервационных исследований перед РКИ для сравнения эффективности препаратов в значительной степе­ни надуманны. Лечебные решения, основывающиеся на обсер­вационных исследованиях, могут оказаться опасными».

Выводы

1)  за исключением ипратропия, большинство ингаляцион­ных средств, применяемых при лечении ХОЗЛ, имеют низкий риск кардиоваскулярных побочных эффектов;

2) наилучший профиль сердечно-сосудистой безопасности имеют фиксированные комбинации ИГК и пролонгиро­ванных β2-агонистов;

3) данные о сравнительном риске развития пневмоний при применении различных ИГК, полученные в обсервацион­ных исследованиях, должны приниматься во внимание для планирования соответствующих РКИ, но не должны влиять на принятие клинических решений;

4) для достоверной оценки сравнительной безопасности и эффективности различных ИГК нужны специально сплани­рованные РКИ с соответствующими прямыми сравнениями.