phone
Оборудование:    (044) 497-35-84
Расходные материалы:   (044) 497-35-34
email

пр-т Космонавта Комарова, 38-а

03065 Киев, Украина

  • Главная
  • Статьи
  • ДИАГНОСТИКА И ВЫБОР СТАРТОВОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РЕКОМЕНДАЦИЯХ GINA 2014: НОВЫЕ АКЦЕНТЫ И ВОПРОСЫ, ОСТАВШИЕСЯ БЕЗ ОТВЕТА

ДИАГНОСТИКА И ВЫБОР СТАРТОВОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РЕКОМЕНДАЦИЯХ GINA 2014: НОВЫЕ АКЦЕНТЫ И ВОПРОСЫ, ОСТАВШИЕСЯ БЕЗ ОТВЕТА

И..И. Вишнивецкий, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Бронхиальная астма (БА) - высоко распространенное заболевание, представляющее собой серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему [1]. По данным эпидемиологических исследований, в мире около 300 млн человек болеют БА [2]. Однако истинная ее распространенность, очевидно, существенно превышает эту цифру, так как у значительного числа пациентов заболевание диагностируется с существенным запозданием [3]. БА болеют лица обоего пола и всех возрастных групп. Она сопровождается значительными прямыми и непрямыми финансовыми затратами, снижением качества жизни, потерей трудоспособности, а при неадекватных лечебных подходах - увеличением летальности [4, 5]. В последние десятилетия в большинстве стран (особенно с низким экономическим уровнем) отмечается нарастание распространенности БА [1].

В 2014 году была опубликована новая редакция реко­мендаций Всемирной инициативы по борьбе с бронхи­альной астмой (GlobalInitiativeforAsthmaGINA; http://www.ginasthma.org). В данном пересмотре были уч­тены новейшие сведения о диагностике и лечении БА, а также существенно переработано содержание рекомен­даций, вследствие чего они стали очень ориентирован­ными на практическое применение.

Основные нововведения данного пересмотра реко­мендаций GINA2014 представлены:

 новой формулировкой определения БА, подчерки­вающей ее гетерогенную природу и ключевые проявле­ния в виде вариабельной симптоматики и вариабельной бронхиальной обструкции;

 акцентом на верификации диагноза БА во избежа­ние как избыточной, так и недостаточной терапии;

— практическими инструментами для оценки контроля симптомов БА и факторов риска будущих осложнений;

 исчерпывающим подходом к ведению пациентов с БА, базирующемся на фундаментальной роли примене­ния ингаляционных кортикостероидов (ИКС) с возмож­ностями индивидуализации терапии на основе клини­ческих и фенотипических особенностей, модифицируе­мых факторов риска и предпочтений пациентов;

 усилением роли оценки приверженности к лечению и адекватности техники ингаляции перед расширением объема медикаментозной терапии (step-up);

 включением новых глав по ведению БА у детей 5 лет и младше и по сочетанию БА и хронической обструктив- ной болезни легких.

Далее будут рассмотрены некоторые нововведения ре­комендаций GINA2014 и более детально — вопросы вы­бора стартовой терапии БА у пациентов, не получавших ранее базисного поддерживающего лечения.

Новое определение астмы

БА — гетерогенное заболевание, преимущественно свя­занное с хроническим воспалением в дыхательных путях, сопровождающееся респираторными симптомами, такими как свистящее дыхание (хрипы), одышка, ощущение сдав­ленности в грудной клетке и кашель. Данные симптомы ме­няются по интенсивности и во времени и сопровождаются вариабельными нарушениями бронхиальной проходимости.

Данное определение является результатом согласован­ного мнения экспертов, основанного на выделении наибо­лее характерных черт БА, отличающих ее от других респи­раторных заболеваний. Под гетерогенностью астмы подра­зумеваются значительные отличия в патофизиологии, де­мографических и клинических характеристиках у разных больных. Устойчивые и характерные сочетания этих харак­теристик обозначаются понятием «фенотипы астмы». Вы­делено весьма много устойчивых фенотипов БА. Наиболее часто встречающимися фенотипами являются:

 аллергическая астма: один из наиболее часто и легко выявляемых фенотипов. Обычно характеризуется нача­лом в детском возрасте и ассоциируется с аллергически­ми заболеваниями в анамнезе. Как правило, имеет место эозинофильный характер воспаления в мокроте и ус­пешно лечится ИКС;

 неаллергическая астма: у некоторых пациентов БА не имеет связи с аллергическими состояниями, характеризу­ется разнообразными клеточными механизмами воспале­ния и относительно меньшей эффективностью ИКС;

 астма с поздним началом: у некоторых пациентов, особенно женщин, БА дебютирует во взрослом возрасте. Астма обычно имеет неаллергическую природу и требует повышенных доз ИКС или имеет относительную реф- рактерность к ИКС;

  астма с фиксированной бронхообструкцией: у ряда астматиков с длительным анамнезом заболевания (частоне леченная БА) вследствие ремоделирования бронхи­ального дерева развивается необратимая обструкция;

 астма с ожирением: некоторые астматики с сопутс­твующим ожирением имеют выраженную респиратор­ную симптоматику, несмотря на относительно нетяже­лую обструкцию и мало выраженное воспаление в дыха­тельных путях.

Диагностика БА: новые акценты

Несмотря на высокую распространенность и социально­экономическую значимость БА, качество ее диагностики остается крайне низким. С одной стороны, она часто оста­ется не диагностированной: по данным скрининговых эпи­демиологических исследований, в общей популяции рас­пространенность астмы составляет 4-7%, в то время как во многих странах в официальную статистику попадает лишь каждый пятый пациент. С другой стороны, даже в развитых странах среди пациентов с установленной БА примерно в половине случаев это сделано некорректно и на самом деле имеет место иное заболевание. Поэтому в новой редакции рекомендаций GINAподчеркивается необходимость обя­зательной верификации заболевания, особенно перед на­чалом ингаляционной терапии или в случае неэффектив­ности адекватно назначенного лечения.

Постановка диагноза БА базируется на оценке двух ключевых параметров:

1) наличия варьирующих по времени и интенсивности респираторных симптомов (свистящие хрипы, затруднение дыхания, скованность в грудной клетке, кашель)

2)инструментального подтверждения вариабельной бронхиальной обструкции.

В таблице 1 обобщены важные характеристики, ис­пользующиеся при диагностике БА. 

Таблица 1. Критерии диагностики БА

1. Признаки вариабельных респираторных симптомов

Типичными симптомами являются свистящие хрипы, затруднение дыхания, ощущение скованности в грудной клетке, кашель

1. Обычно наблюдается более одного из этих симптомов

2. Симптомы имеют волнообразный характер и меняются по интенсивности

3. Они часто возникают или ухудшаются в ночное время и при пробуждении, значительно ухудшаются при вирусных инфекциях

4.  Характерно провоцирование симптомов физическими нагрузками, смехом, воздействием аллергенов, вдыханием холодного воздуха

2. Доказательства вариабельной бронхиальной обструкции

1.Как минимум однажды зафиксировано снижение ОФВ1/ФЖЕЛ (менее 0,75 у взрослых и менее 0,90 у детей; более точным и пред­почтительным спирометрическим критерием обструкции является индивидуальный половозрастной показатель LLN; калькулятор см. http://www.lungfunction.org/tools.html)

 и

2.Имеется задокументированное подтверждение значительной вариабельности легочной функции. Например:

   прирост ОФВ1 на 12% и 200 мл и более после применения бронходилататора;

   среднесуточная вариабельность ПСВ более 10% (13% у детей)*;

   увеличение ОФВ1 на 12% и 200 мл от исходного после 4 недель базисной противовоспалительной

Чем более выражена вариабельность показателей, тем выше вероятность наличия диагноза

    Обратимость бронхиальной обструкции может отсутствовать во время тяжелых обострений и вирусных инфекций

    В ряде случаев может быть необходимо проведение бронхопровокационного исследования

*Среднесуточная вариабельность ПСВ согласно GINA2014 определяется следующим образом:

1.   Проводится измерение ПСВ 2 раза в сутки (при каждом измерении делается 3 попытки и выбирается лучшее значение) и рассчитывается среднее значение (ПСВср).

2.   Вычисляется отношение (ПСВмакс - ПСВмин)/ПСВср, выраженное в процентах.

3.   Данный показатель усредняется за 7-14 дней.

 Клиническая оценка пациента с БА: внимание факторам риска

В новой редакции рекомендаций GINAконцепция контроля симптомов БА сохранила свою ключевую зна­чимость. Критерии его оценки остались неизменными, за исключением того, что спирометрическая оценка вен­тиляционной функции легких теперь используется в ка­честве фактора риска будущих осложнений (рис. 1). На­ряду с этим важность оценки риска стала еще более под­черкнутой, потому что в ряде случаев выбор терапевти­ческой тактики непосредственно зависит от степени риска будущих осложнений.

Важным аспектом оценки пациента с БА является опре­деление тяжести заболевания. Тяжесть БА наиболее тесно коррелирует со сложностью достижения медикаментозно­го контроля над астмой, поэтому в GINA2014 рекоменду­ется оценивать тяжесть БА исключительно ретроспективно по объему терапии, необходимому для достижения кон­троля заболевания после нескольких месяцев адекватно подобранной базисной терапии. Такая рекомендация в не­которой мере противоречит сложившимся стереотипам практики, поэтому заслуживает дополнительного внима­ния. Можно также заметить, что традиционное разделение на интермиттирующую и персистирующую астму в насто­ящей редакции рекомендаций не упоминается.

Легкая степень тяжести констатируется при достиже­нии контроля БА на фоне применения только коротко­действующих бета-агонистов (КДБА) по требованию или низких доз ИКС, или антилейкотриеновых препаратов (АЛП), что соответствует 1-2 шагам терапии (см. ниже).

Средняя степень тяжести устанавливается при дости­жении хорошего контроля БА на фоне применения низких доз ИКС в сочетании с длительнодействующими бета-агонистами (ДДБА) или средних доз ИКС (соот­ветствует 3 шагу терапии).

Тяжелая БА констатируется, если для достижения пол­ного контроля необходим большой объем терапии (на­пример, высокие дозы ИКС в сочетании с ДДБА, что со­ответствует 4-5 шагам терапии астмы) или, несмотря на большой объем терапии, контроля БА достигнуть не удается.

Подчеркивается также, что важно отличать тяжелую БА от недостаточно контролируемой. Прежде чем при­йти к заключению о наличии тяжелой БА, следует убе­диться, что исключены другие возможные причины от­сутствия контроля:

  неадекватная техника ингаляции (до 80% пациентов);

 низкая приверженность к лечению;

— некорректный диагноз БА;

  наличие коморбидных состояний (риносинусит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ожирение, синдром об- структивного ночного апноэ и др.).

Стартовая базисная терапия БА

Практически важным является освещение вопроса выбора необходимого объема терапии у пациента с впер­вые выявленной или не леченной ранее БА. Варианты стартовой терапии, рекомендуемые экспертами GINA, зависят от особенностей клинических проявлений и на­личия факторов риска (табл. 2).

Как видно, рекомендации по выбору стартовой терапии достаточно общие, и в некоторых случаях не до конца по­нятно, какую же альтернативу все-таки предпочесть в той или иной ситуации. Например, у пациентов с постоянно персистирующими симптомами эксперты GINAрекомен­дуют применять два равнозначных по уровню доказатель­ности альтернативных подхода: монотерапию ИКС или комбинацию ИКС/ДДБА. В то же время GINA2014 при­знает, что: «У взрослых и подростков, которые не прини­мали до этого контролирующих препаратов, комбинация ИКС/ДДБА в качестве стартовой поддерживающей тера­пии уменьшает симптомы и улучшает функцию легких в сравнении с низкими дозами только ИКС».

Ниже представлены ответы на некоторые вопросы, которые могут быть полезны практикующему врачу для оптимального выбора медикаментозного препарата.

Каковы преимущества и недостатки ИКС/ДДБА К по сравнению с повышенными дозами ИКС?

По данным Кокрановского обзора (27 рандомизи­рованных исследований, 8 тыс. пациентов), в случае на­значения стартовой базисной терапии главными преи­муществами применения комбинации низких и средних доз ИКС/ДДБА по сравнению с монотерапией более вы­сокими дозами ИКС являются [6]:

 лучшие показатели легочной функции;

 более быстрое достижение контроля БА;

 более выраженный контроль симптомов БА;

 меньшая стероидная нагрузка.

При этом монотерапия ИКС имеет некоторое преиму­щество в снижении частоты обострений БА, требующих применения системных ГК. Однако размер этого эффекта относительно невелик. В частности, подсчитано, что для того чтобы предотвратить одно такое обострение, необхо­димо назначить ИКС/ДДБА 11 больным по сравнению с 9 пациентами при назначении более высоких доз ИКС.

Дополнительные свидетельства о различиях в эффек­тивности ИКС и ИКС/ДДБА в случае назначения старто­вой терапии представлены в сводном анализе 4 рандоми­зированных исследований сравнения флютиказона и ком­бинации флютиказона/сальметерола (Серетид®, GSK) (N.C. Barnes, 2007) [7]. В данном анализе показано, что применение в качестве стартовой терапии ИКС/ДДБА имело наибольшие преимущества при наличии выражен­ной симптоматики астмы, т.е. если одновременно отмеча­лись 1) ежедневные симптомы заболевания, 2) потреб­ность в ежедневном применении КДБА и 3) сниженные показатели легочной вентиляции. В частности, на фоне применения ИКС/ДДБА шансы достижения полного контроля БА были в 2,6 раза выше, чем при использовании монотерапии ИКС. Другими преимуществами были до­стижение лучших показателей функции внешнего дыха­ния, процент дней с отсутствием симптоматики, частота ночных пробуждений из-за БА и потребность в скоропо- мощных КДБА. В случае наличия у пациентов двух из ука­занных признаков перечисленные преимущества сохраня­лись, хоть и в меньшей степени, а при наличии только од­ного признака преимущества комбинации по сравнению с монотерапией утрачивали статистическую значимость. Аналогичные результаты были получены и подтверждены в ряде более поздних исследований [8-10].

Важным фактором при выборе тактики базисной тера­пии является доступность и экономическая эффектив­ность (соотношение цены и результатов) различных ва­риантов лечения. Одной из причин, по которой у паци­ентов с ежедневными симптомами эксперты GINA2014 равнозначно рекомендовали применение как ИКС, так и ИКС/ДДБА (несмотря на ряд преимуществ последних), является цена: ИКС/ДДБА обычно заметно дороже. Тем не менее в ряде фармакоэкономических исследований было показано суммарное экономическое преимущество ИКС/ДДБА перед ИКС [11, 12]. В частности, применение препарата Серетид за счет более выраженного влияния на показатели качества жизни и частоту осложнений оказа­лось более экономически оправданным по сравнению с монотерапией флютиказоном [11, 13, 14]. Другими словами, несмотря на более высокую стоимость, препарат обеспечивает более выгодное соотношение цены и эффективности. Здесь заслуживает отдельного упоминания программа «Оранж Кард», благодаря которой в Украине терапия Серетидом является заметно дешевле, чем монотерапия многими ИКС. Это делает назначение данного препарата, по-видимому, наиболее оправданным с фармакоэкономической точки зрения в нашей стране.

Возможность применения ИГКС/ДДБА в качестве стартовой терапии в Украине зарегистрирована только для препарата Серетид. При этом препарат используют в дозе 50 мкг сальметерола и 100 мкг флютиказона пропи­оната 2 раза в день при наличии ежедневных симптомов для быстрого достижения контроля над заболеванием. После достижения контроля терапию следует пересмот- реть и решить вопрос о переводе больного на поддержи- вающую терапию только ИГКС.

Таким образом, если у пациента есть необходимость быстрого достижения контроля, то выбор ИКС/ДДБА в низких дозах является предпочтительным.

Есть ли практически значимые различия между разными ИКС/ДДБА в режиме фиксированного дозирования?

Два основных и наиболее популярных представителя ИКС/ДДБА — флютиказон/сальметерол (Серетид) и бу- десонид/формотерол. В сравнительных исследованиях, в которых изучалось применение фиксированных доз дан- ных препаратов (т.е. без дополнительного симптомати- ческого применения в случае назначения будесони- да/формотерола), не было установлено клинически зна- чимых различий по тому или иному важному для пациен- та параметру [15]. В Кокрановском обзоре, посвященном сравнению применения фиксированных доз Серетида и будесонида/формотерола при неконтролируемой астме (5 рандомизированных исследований, 5,5 тыс. пациен- тов), также не было обнаружено статистически значимых различий по показателям частоты обострений, госпита- лизаций, параметров легочной вентиляции, влиянию на симптомы и развитию побочных эффектов [16]. Таким образом, в случае применения эквивалентных доз в режи­ме фиксированного дозирования указанные препараты имеют сопоставимую эффективность.

В каких случаях необходимо в качестве стартовой терапии назначать будесонид/формотерол в режиме под­О держивающей и симптоматической терапии?

Весь спектр клинических ситуаций и соответствую­щая рекомендуемая в GINA 2014 тактика назначения стартовой терапии представлены в таблице 2. Как вид­но, назначение будесонида/формотерола в режиме гибкого дозирования в качестве стартовой терапии не рекомендуется. Особенностью данного режима являет­ся возможность снижения риска развития тяжелых обострений астмы, поэтому он зарезервирован для до­стижения контроля БА у лиц со значительными сим­птомами и высоким риском обострений (алгоритм по­шагового достижения контроля см. на рис. 2). Тем не менее существует обстоятельство, позволяющее при­менять данный режим даже изначально. Наличие >1 тя­желого обострения БА за последние 12 мес называется в рекомендациях фактором высокого риска развития будущих тяжелых обострений, что влечет за собой не­обходимость применения будесонида/формотерола в режиме гибкого дозирования. Уместно напомнить, что эксперты Американской торакальной ассоциации и Европейского респираторного общества в совместном согласительном документе называют обострение БА тяжелым, если для предотвращения тяжелых или фа­тальных осложнений необходима неотложная помощь (вызов скорой помощи и/или госпитализация) с при­менением системных глюкокортикоидов не менее 3 дней [17].

Действительно ли назначение низких доз ИКС оправдано при выборе стартовой терапии?

Известно, что даже малоинтенсивный режим ба­зисной терапии (с относительно низкими дозами ИКС) обеспечивает достижение контроля заболевания у зна­чительного числа пациентов. Именно поэтому в GINA 2014 при выборе стартовой терапии рекомендованным является подход с постепенным увеличением объема лечения (step-up): это позволяет достичь контроля у значительного числа пациентов минимально необходи­мыми дозами препаратов, без необходимости в пере­смотре объема и увеличении шага терапии. Тем не ме­нее многим практикующим врачам такой подход кажет­ся контринтуитивным, а назначение более интенсивно­го лечения с последующим уменьшением представляет­ся более обоснованным патофизиологически и клини­чески, хоть и не подтвержденным доказательной базой. В последнее время накапливаются свидетельства о по­тенциальной обоснованности такого подхода. В час­тности, в исследовании S.L. Cheng et al. (2013) было по­казано, что по сравнению с рекомендованным подхо­дом (от малых доз к высоким) изначальное назначение Серетида в средневысоких дозах с последующим умень­шением шага терапии (step-down) через 1 мес позволяет обеспечить значительный выигрыш в показателях ле­гочной вентиляции (прирост ОФВ] 148 и 304 мл соот­ветственно, р=0,01), частоте достижения полного или удовлетворительного контроля (81 и 92% соответствен­но, р=0,03), частоте обострений БА (21 и 9% соответс­твенно, р=0,02) [18]. В настоящее время такой подход еще не нашел своего отражения в официальных и кли­нических рекомендациях. Тем не менее в избранных случаях возможно рассматривать его применение в ин­тересах пациента. Например, при наличии высокого риска обострений, вероятности низкого комплайенса из-за медленного достижения эффекта, а также инди­видуальных предпочтений отклонение от стандартной схемы может быть оправданным. Важным условием при этом является обязательное уменьшение объема тера­пии до минимально необходимых доз, поддерживаю­щих контроль.

Есть ли различия в удобстве применения доставочных устройств?

Среди вопросов, имеющих практическое значение при выборе ингаляционного средства, важное место за­нимает удобство для пациента доставочного устройства. При этом, помимо субъективных предпочтений, более важную роль играет фактор простоты технического ис­пользования устройства, что влечет за собой правиль­ность техники ингаляции и адекватную доставку препа­рата в locus morbi. Коррекция техники ингаляции являет­ся одним из новых отчетливых акцентов в GINA 2014: эксперты называют проверку техники ингаляции обяза­тельным условием перед увеличением объема терапии на шаг вверх в случае отсутствия достижения контроля на предыдущем шаге. Не все доставочные устройства одина­ково удобны для пациентов и просты в корректном ис­пользовании. Обращает на себя внимание исследование A.S. Melani et al. (2011), в котором была изучена техника ингаляции у 1660 пациентов, наблюдающихся в крупной пульмонологической клинике [19]. Было установлено, что как минимум одну критическую ошибку (существен­но влияющую на эффективность ингаляции) допускали 12% пациентов, пользующихся дозированным аэрозоль­ным ингалятором (ДАИ) со спейсером, 34,5% больных, использующих дозированный порошковый ингалятор (ДПИ) с доставочным устройством Дискус, и 43,5% па­циентов, использующих ДПИ с доставочным устройс­твом Турбухалер. Эти данные позволяют практикующему врачу сделать более информированный выбор препарата и доставочного устройства, в частности более тщательно и детально обучать использованию Турбухалера, а также регулярно и внимательно контролировать технику его применения.

Общие вопросы лечебной тактики

После назначения стартовой терапии проводится ре­гулярная оценка достижения и сохранения контроля БА, а также уменьшения риска будущих осложнений. Тради­ционно используемый для достижения этих целей сту­пенчатый подход к базисной терапии БА в целом не пре­терпел кардинальных изменений (рис. 2).

Детальное рассмотрение пошагового алгоритма кор­рекции базисной терапии выходит за рамки целей данной публикации. Относительно симптоматического лечения можно отметить, что на любом шаге терапии пациенты должны по потребности использовать препараты неот­ложной помощи для быстрого облегчения симптомов, предпочтительнее КДБА (например, Вентолин®, GSK). У пациентов с высоким риском обострений астмы (см. факторы риска на рис. 1Б) и неадекватным контролем симптомов, несмотря на назначенную стартовую тера­пию, вместо КДБА в качестве скоропомощного препарата рекомендуется использовать комбинацию ИКС/формо- терол (при условии, что больной в качестве поддерживаю­щего лечения также использует ИКС/формотерол).

 

Выводы

Новая редакция рекомендаций GINA 2014 является очередным шагом к лучшему ведению пациентов с аст­мой, оптимизации врачебной тактики и достижению лучших результатов лечения. Рекомендации приобрели характер практически-ориентированного руководства, рассчитанного на понятность и простоту применения в ежедневной работе как «узкими» специалистами, так и врачами общей практики. Под девизом практичности и прагматичности изменена дефиниция БА, составлены критерии диагностики заболевания, расставлены акцен­ты при выборе тактики лечения. В частности, усилена роль оценки факторов риска будущих осложнений, не­обходимость оценки приверженности к лечению и адек­ватности техники ингаляции перед расширением объема медикаментозной терапии. В то же время остается про­странство для улучшений и дополнений относительно ряда практически важных вопросов, в частности опти­мального выбора стартовой терапии. У ранее не лечен­ных пациентов с выраженной симптоматикой БА приме­нение Серетида по многим аспектам выигрывает у аль­тернативных вариантов терапии.

 

Литература

1.     Croisant S. Epidemiology of asthma: prevalence and burden of disease. Advan­ces in experimental medicine and biology 2014; 795: 17-29.

2.      van Schayck O.C. Global strategies for reducing the burden from asthma. Pri­mary care respiratory journal : journal of the General Practice Airways Group 2013; 22(2): 239-43.

3.      James A.L., Knuiman M.W., Divitini M.L. et al. Changes in the prevalence of asthma in adults since 1966: the Busselton health study. The European respi­ratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respira­tory Physiology 2010; 35(2): 273-8.

4.      Long A.A. The burden of asthma and improving patient outcomes. The Ame­rican journal of managed care 2011; 17 Suppl 3: S75-81.

5.      Sullivan P.W., Ghushchyan V.H., Slejko J.F, Belozeroff V., Globe D.R., Lin S.L. The burden of adult asthma in the United States: evidence from the Medical Expenditure Panel Survey. The Journal of allergy and clinical immu­nology 2011; 127(2): 363-69 e1-3.

6.      Ni Chroinin M., Greenstone I., Lasserson T.J., Ducharme F.M. Addition of inhaled long-acting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults and children. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2009(4): CD005307.

7.     Barnes N.C., Jacques L., Goldfrad C., Bateman E.D. Initiation of maintenan­ce treatment with salmeterol/fluticasone propionate 50/100 microg bd versus fluticasone propionate 100 microg bd alone in patients with persistent asthma: integrated analysis of four randomised trials. Respiratory medicine 2007; 101 (11): 2358-65.

8.      Rojas R.A., Paluga I., Goldfrad C.H., Duggan M.T., Barnes N. Initiation of maintenance therapy with salmeterol/fluticasone propionate combination therapy in moderate asthma: a comparison with fluticasone propionate. The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma 2007; 44(6): 437-41.

9.      Boonsawat W., Goryachkina L., Jacques L., Frith L. Combined salmeterol/flu­ticasone propionate versus fluticasone propionate alone in mild asthma : a pla­cebo-controlled comparison. Clinical drug investigation 2008; 28(2): 101-11.

10.   Renzi P.M., Howard LA, Ortega H.G., Ahmad FF., Chapman K.R. Low-do- se fluticasone propionate with and without salmeterol in steroid-naive patients with mild, uncontrolled asthma. Respiratory medicine 2010; 104(4): 510-7.

11.   Doull I., Price D., Thomas M. et al. Cost-effectiveness of salmeterol xinafo­ate/fluticasone propionate combination inhaler in chronic asthma. Current medical research and opinion 2007; 23(5): 1147-59.

12.   Shepherd J., Rogers G., Anderson R. et al. Systematic review and economic analysis of the comparative effectiveness of different inhaled corticosteroids and their usage with long-acting beta2 agonists for the treatment of chronic asthma in adults and children aged 12 years and over. Health technology asses­sment (Winchester, England) 2008; 12(19): iii-iv, 1-360.

13.   Shih Y.C., Mauskopf J., Borker R. A cost-effectiveness analysis of first-line con­troller therapies for persistent asthma. PharmacoEconomics 2007; 25 (7): 577-90.

14.   Ismaila A.S., Risebrough N., Li C. et al. COST-effectiveness of salmete­rol/fluticasone propionate combination (Advair((R))) in uncontrolled asthma in Canada. Respiratory medicine 2014; 108(9): 1292-302.

15.   Frois C., Wu E.Q., Ray S., Colice G.L. Inhaled corticosteroids or long-ac­ting beta-agonists alone or in fixed-dose combinations in asthma treatment: a systematic review of fluticasone/budesonide and formoterol/salmeterol. Clin Ther 2009; 31(12): 2779-803.

16.   Lasserson T.J., Ferrara G., Casali L. Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2011(12): CD004106.

17.   Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D. et al. An official American Tho­racic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. American journal of respiratory and critical care medicine 2009; 180(1): 59-99.

18.  Cheng S.L., Wang H.C., Kuo S.H. Early achievement and maintenance of stable asthma control using initially higher-dose inhaled corticosteroids as part of combination therapy: an open-label pilot study. Drug design, development and therapy 2013; 7: 477-84.

19.  Melani A.S., Bonavia M., Cilenti V. et al. Inhaler mishandling remains com­mon in real life and is associated with reduced disease control. Respiratory medicine 2011; 105(6): 930-8.